在与薛延陀汗国进行周旋的同时，唐朝在西线也陆续平灭了两个重要对手：吐谷浑与高昌。
先说吐谷浑。这是一个在隋朝就让中原皇帝头疼的势力，他们盘踞在甘肃青海地区，阻断丝绸之路，而且他们是鲜卑族的后代，战斗力强悍不说，也具备其他游牧民族不可比的文明程度。如果说平定薛延陀汗国是为了安定北方，那么与吐谷浑之战成败与否，则关系着唐王朝是否能够打通丝绸之路，中华文明西进的窗口是否能再度打开。
比起打薛延陀汗国的摧枯拉朽，唐朝在与吐谷浑的战争里却是出师不利。在唐朝击败东突厥初期，吐谷浑也曾遣使通好，但不久之后，就袭杀了唐朝出使西域的商队。之后，趁唐王朝经营漠北期间，吐谷浑霸占河西走廊，且不断抵制唐朝西进，不停地袭击唐朝西线的凉州、肃州等地区。如此嚣张，唐王朝自然不能容忍，但比起突厥和薛延陀来，吐谷浑更擅长“游击战”。唐朝兵力空虚的时候，他们大举入侵，唐朝大兵到来时，他们又迅速撤退，而且他们身处甘肃、青海地区，当地地势复杂，唐军难以追击。
就这样，在公元635年之前，吐谷浑来了跑，跑了来，反反复复几次，把唐朝边将折腾得直憋气。尤其是公元634年，李世民先是委派段世轩征讨吐谷浑，段世轩也算个名将，可到达后，吐谷浑早跑得无影无踪，分路追击却找不到影子，等段世轩一撤，吐谷浑又大举劫掠肃州，劳而无功下，李世民一跺脚：换人换来的人，就是此时已经退休归家，当年曾经大破突厥的名将李靖。
公元634年十二月，李靖以西海道总管的身份，统帅12万大军来到甘肃，吐谷浑还是拿出了他们的“法宝”跑，撒腿溜之大吉。唐军大举追击，李道宗部在青海湖东南大破吐谷浑。但是吐谷浑主力尤在，更抱定了唐军不敢深入追击的想法，但吐谷浑忘记了：李靖最大的特点，就是直捣黄龙，既然打，就要往死里打。结果，唐军出人意料地发动行动，先以契苾何力的突厥军包围祁连山，断掉了吐谷浑逃跑的后路。接着唐军不顾人困马乏，在青海草原上进行长途急行军，在渺无人烟的大草原上跋涉2000里，终于在青海苦海捕捉到了吐谷浑主力。这支劳师袭远的唐军，竟然迸发出了强大的战斗力，将一直在此地养精蓄锐的吐谷浑军打得大败。吐谷浑可汗俯允夺路而逃，准备经塔克拉玛干沙漠逃奔西域。但唐军是不会给他这个机会的，长途奔袭的唐军依然死死追击，甚至到了全军断水的地步。李靖命令部队杀马喝马血充饥，却丝毫不放松追击的脚步。
最终，在青海突伦川，唐军追上了吐谷浑军主力，一场大战再次击溃之，走投无路的俯允上吊身亡，雄踞河西走廊的吐谷浑汗国至此灭亡。此后，唐军册封俯允之子慕容顺为可汗，吐谷浑和突厥一样，成为了唐朝忠诚的藩属。这场战争对于之后唐王朝平定西突厥，拓通西域有着重要意义。更重要的是，原本是战争前沿的甘肃陇右地区，从此可以免受吐谷浑劫掠之苦，以飞快的速度发展起来，唐朝谚语“天下富，出陇右”，正是缘起于此。
在唐朝西进的过程中，下一个被解决掉的，是高昌。比起吐谷浑来，高昌不是一个强大的政权，却是一个战略位置极其重要的政权，更重要的是，这是一个没有实力，却比上面几位都嚣张的政权。
高昌国，位于今天新疆吐鲁番西南，是中原王朝进入西域的门户。早在汉朝的时候，这里就是汉朝西域大军屯垦戍边的所在地。而后几经变迁，当地居民以汉族为主，兼有西域各少数民族，是西域诸国中经济最发达的国家。在唐朝时期，高昌国的国王是汉人鞠文泰。因为同是汉人，所以高昌与中原的关系，在唐朝建立初期就非常密切。李世民登基时，高昌曾派使节朝贺，唐王朝给予了高规格的接待。但是短暂的蜜月期后，矛盾发生了。
此时西域最强的势力，莫过于西突厥，而作为夹在西突厥与唐王朝之间的政权，高昌国的立场也左右摇摆，总想利用双方的矛盾换取最大利益。到了公元639年，高昌国王鞠文泰干脆投靠了西突厥，并且在西突厥的支持下四处扩张，这下惹怒了唐朝。李世民先派使者质问鞠文泰，没想到鞠文泰态度更强硬，竟然警告唐朝不要管闲事。之所以如此嚣张，一方面因为西突厥的威逼利诱，另一方面也是鞠文泰自己自我感觉良好。鞠文泰曾经在隋朝、唐朝两朝都到长安朝拜，他对部下说过，唐朝并没有隋朝强大，但鞠文泰忘了，他来朝拜李世民的日子，是大唐百废待兴的贞观元年，老脑筋看问题，后果很要命。
要命的事情来了。公元640年，唐朝发动20万大军远征高昌，可出了兵，才发现鞠文泰嚣张的另一个原因，高昌国距离中原路途遥远，补给不便，比吐谷浑的战线还漫长，20万大军别说打仗，吃喝拉撒都是问题。等到了高昌国，高昌又是汉人政权，城防坚固，拖也给拖死了。这就是鞠文泰的如意算盘，可唐朝能让他得逞吗
唐朝这次的主将，是行军总管侯君集，他带给高昌的，是一场另类的军事表演田径表演。
这次唐军不但让高昌明白他们能打，更能跑。从发兵开始，唐朝就急行军，如果说打吐谷浑拼的是短跑，那么打高昌拼的就是长跑。唐军进入西域沙漠后，与高昌之间相隔的，就是赫赫有名的“死亡之海”罗布泊，不少将领主张绕道，侯君集却很坚决，就从罗布泊穿过去，看看死的是谁结果，20万大唐铁骑，开始了他们征战生涯里
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