立妃王氏为皇后。

二、连番征战同族相残

刘彧继位后，很快下诏进镇军将军、江州刺史晋安王刘子勋为车骑将军、开府仪同三司。刘子勋是孝武帝刘骏的第三子，年方10岁，府州事务全由长史邓琬作主。刘子业未死前，曾命人拿了毒药去毒杀弟弟刘子勋，邓琬起兵反抗，还未来得及有大的军事行动，刘子业就被宿卫将士杀死，刘彧被拥立为帝，对刘子勋加官进级的诏命也随后送往江州。江州佐吏见到令书，都很高兴，一同来见邓琬，邓琬却深不以为然，他认为：晋安王刘子勋在兄弟中排行第三，其父孝武帝刘骏也是排行第三，刘骏又是在江州刺史任上于浔阳今江西九江起兵夺取帝位的，这一切都预示举刘子勋起兵，定能马到成功邓琬作主起兵后，刘子勋的七弟、荆州刺史临海王刘子顼和六弟、会稽太守浔阳王刘子房都由其长史作主，起兵响应。泰始二年公元466年正月，刘子勋在浔阳即帝位，改元义嘉，正式与刘彧分庭抗礼，由此就爆发了一场以刘彧为首的文帝系诸王和以刘子勋为首的孝武帝系诸王之间的大混战。

刘彧得知浔阳举兵、四方响应的消息后，焦虑万分，急召众臣商讨大计。蔡兴宗建议：“今普天同叛，人有异志，宜镇之以静，以至信待人。叛者的亲戚遍布宫省，若对其亲友绳之以法，我朝会立即土崩瓦解，要向四方宣明父、子、兄弟罪不相及之义。物情既定，人有战心，必能克敌制胜，望陛下勿忧。”刘彧听了，连连称善。于是广施仁政，以“罪不相及”为瓦解敌军、巩固军心的主要政策。

不久，豫州刺史殷琰起兵应浔阳的消息传到建康。刘彧知殷琰素无兵权，一直被出身土豪的右军参军杜叔宝所制约，起兵附浔阳非其本意。所以，对殷琰在建康的家族厚加抚慰，无半点难为之意。

一切准备停当之后，刘彧亲自调兵遣将，讨伐叛军。以山阳王刘休祐督刘缅等西讨殷琰。又派巴陵王刘休若督沈怀明、张永、萧道成等诸军东讨会稽。东讨军是主力部队，将士多为东境人，父子兄弟皆已归附刘子房。刘彧为大军送行时，特意广为宣示：“朕方务德简刑，使父子兄弟罪不相及，勿要顾虑亲戚。”刘彧也果真履行诺言，凡叛者有亲党在建康为官的，皆让其居职如故。

东讨军出师不久，路太后突然去世。传说为刘彧毒死。自刘子勋于浔阳起兵称帝以来，路太后心里暗暗祈祷孙子们得胜。一日，她请刘彧饮酒，在酒中偷放了毒药。刘彧正要举杯饮下时，旁边的侍者暗中轻拉他的衣襟，他马上明白了，恭敬地站起，举杯劝太后饮下。当日，路太后就去世了，刘彧为她举行了隆重的葬礼。

不久，刘彧接到捷报：东讨军大胜，生擒浔阳王刘子房，斩作主起兵的孔觊等，其余等全被原宥。

东境平定之后，刘彧调集增援大军，全力应付长江中游的军事压力。经过激烈的战斗，攻入浔阳，斩11岁的晋安王刘子勋，并传首建康。不久，又陷荆州。刘彧下令：赐临海王刘子顼、安陆王刘子绥、邵陵王刘子元死。刘子勋的将吏中有不少人才，刘彧欲揽为己用，曾下旨赦免他们，但不少人忠于旧主，不肯苟活于世，自杀以殉。对这些死节之臣，刘彧也下诏追赠。

浔阳王刘子房被活捉后送回京师，刘彧饶恕其罪，将他贬为松滋侯，养活起来。对刘骏的其他9个儿子，仍如平日一样对待。刘休祐平定寻阳后返回京师，向刘彧献计：“松滋侯兄弟尚在，将来非社稷之计，宜早日安排他们的事。”刘彧最后下令：松滋侯刘子房、永嘉王刘子仁、始安王刘子真等皆赐死。刘骏的28个儿子，到这时全部死光了。路太后的两个侄子路休之、路茂之也同时被杀害了。

泰始六年470，刘彧将自己刚出生的第九子萧赞封为武陵王，出继给刘骏，顶起这一支门户，以表示自己的博爱之情。

三、图谋身后手足相残

刘彧生得白白胖胖，眉慈眼善，风度儒雅，爱好文辞，好读书。即帝位前，曾撰有江左以来文章志，又续注论语两卷，皆行于当世。即帝位后，引进不少才学之士在身边。又让人在华林园含芳堂讲周易，常亲自前去听讲。其行为最初与哥哥刘骏和侄子刘子业完全不同，是一个仁慈好学之君。

然而，只有27岁的刘彧很快就发现自己的健康每况愈下，且并非长寿之人。他最担心太子年幼，恐自己百年之后有人会取而代之，因此对那些对皇位有威胁的人和事采取了特别严厉的镇压措施，猜忌心也越来越严重。

泰始五年公元469年，柳欣尉等欲拥立太尉庐江王刘祎。刘祎是刘彧的八哥，因为人才庸劣，不被世人看重，几个弟弟也都轻视他。刘彧即位后，任他为中书监、太尉，而国家大事却从不与他商讨。刘祎虽然不大聪明，却也知道对此不满，后来柳欣尉等谋反，欲拥立他，他就与其相互呼应起来。刘彧接到密告后，下诏降刘韦为车骑将军、南豫州刺史，并派心腹杨运长领兵监视。后来，刘彧又令有司上奏，告刘祎对皇上不满，请求穷治其罪。接到上奏后，他先是假惺惺地不准奏，接着下令免刘祎的官爵，派人持节奉诏逼令他自杀。

泰始七年，刘彧病重，对几个弟弟越来越不放心，开始筹划除掉他们。

晋平王刘休祐在兄弟中排行十三，性情刚戾，素无才能，又常常违忤刘彧的旨意，兄弟之间关系不洽。刘休祐任骠骑大将军、荆州刺史期间，贪淫财色，残酷剥削。荆州百姓不堪重剥，怨声载道。因此，刘彧调其另任南徐州刺史，但只让其长史、司马等行府州事，让他留在京师。

泰始七年二月的一天，刘彧率臣僚出外射雉。傍晚将返时，见有一雉不肯入场，便令刘休祐射这只雉，并对他说：“若不得雉，就不要回来。”刘休祐得令，单人驰马而去，而他的随从都在部伍后面，没有随他前往。看着刘休祐远去的背影，刘彧微微一笑，向寿寂之等使了个眼色，寿寂之会意，带几个身强力壮的武士尾随赶去。刘休祐正东张西望寻找跑掉的雉时，忽然见寿寂之等要他即刻下马受死。刘休祐听了，火气直冲，凭借着勇壮有力，挥拳左右排击，众人皆不得靠近。后有一人偷着从后面袭击，才使他掉下马来，众人冲上去七手八脚将他打死。随后，寿寂之派人飞快骑马向刘彧报告：“骠骑落马。”刘彧听了，心中明白事已办妥，表面上却假作吃惊答道：“骠骑体大，落马可不容易啊。”说完，忙令御医前去看视。这时，刘休祐的左右随从也闻讯赶来，见刘休祐已死去多时了。刘休祐死时年仅28岁。

刘休祐死后，始安王刘休仁知道，接下来要遭杀身之祸的，将是他们亲兄弟了。刘休仁在众兄弟中排行仅次于刘彧，二人都爱好文辞，从小关系极好，后又共度艰难时日，在前废帝刘子业的暴政时期同遭迫害，刘休仁用自己的机智和诙谐，多次救过刘彧。刘子业被杀后，是刘休仁第一个向刘彧称臣，把他推上了皇位。泰始初年，当四方反叛时，刘休仁亲督大军与江州方面对阵，为平定浔阳立下大功。他是刘彧的得力臂膀，任司徒、尚书令、扬州刺史等要职，为刘彧所倚重，内外大臣也纷纷投靠巴结他，一时成为众望所归。刘彧见刘休仁权重望高，渐渐不高兴起来。刘休仁是个聪明人，忙上表请求解除扬州刺史一职，刘彧也就顺水推舟准其奏。泰始六年，刘彧又命刘休仁进位太尉，领司徒，刘休仁再三辞让，不肯接受。